Коронавирусную инфекцию COVID-19 мужчины переносят в среднем тяжелее, чем женщины, и риск летального исхода у них выше. С одной стороны, объяснить это можно тем, что мужчины не слишком внимательно следят за собственным здоровьем, больше склонны к вредным привычкам, тревожные симптомы расценивают как незначительное недомогание — и попадают к врачу, когда инфекция уже прочно обосновалась в организме. С другой стороны, мужчины чаще страдают некоторыми хроническими заболеваниями, вроде сердечно-сосудистых расстройств, которые осложняют COVID-19. (Хронические болезни у мужчин тоже можно отнести на счёт пренебрежительного отношения к собственному здоровью.) Но если забыть про социально-психологические различия и сравнить здоровый мужской организм со здоровым женским, то мы увидим, что в самой биологической природе женщин есть несколько особенностей, которые играют против вирусов.
Гостеприимные мужские клетки
Чтобы проникнуть в клетку, коронавирусы — и новый SARS-CoV-2, и его родственники — используют клеточные рецепторы-ферменты ACE2 и TMPRSS2. Оба рецептора имеются у самых разных клеток и в самых разных органах (не только в лёгких). Например, ACE2 много в семенниках. Есть косвенные свидетельства, что SARS-CoV-2 действительно неравнодушен к семенникам: извест-но, что у некоторых мужчин с COVID-19 менялся уровень половых гормонов по сравнению со здоровыми ровесниками. Если семенники действительно работают как дополнительный резервуар для вируса, то понятно, почему мужчинам труднее от него избавиться. Известно также, что у мужчин с «ковидом» нарушается сперматогенез, то есть образование сперматозоидов, и нарушается тем сильнее, чем больше в семенниках белка ACE2.
Рецепторы ACE2 и рецепторы TMPRSS2 в мужских клетках синтезируются в большем количестве, чем в женских. Активность гена, кодирующего TMPRSS2, зависит от других клеточных рецепторов, реагирующих на мужской гормон дигидротестостерон (это более активная форма тестостерона, сильнее связывающаяся с соответствующими рецепторами). Поскольку у мужчин уровень дигидротестостерона выше, то и ген TMPRSS2 работает активнее. Есть данные об аналогичном влиянии мужских половых гормонов на ACE2. Наконец, взаимодействие вируса с рецептором зависит от активности самого рецептора как фермента. У мужчин рецептор-фермент ACE2 более активен, чем у женщин, и это может быть ещё одной причиной, из-за которой мужчины тяжело переносят COVID-19. То есть у мужчин коронавирусу, по-видимому, проще переходить от клетки к клетке и в каждую клетку должно попадать больше вирусных частиц.
Иммунитет, гормоны и гены
На самом деле разная мужская и женская реакция на коронавирус — это лишь частный случай общего явления: мужчины и женщины по-разному реагируют на вирусы. Не только на коронавирус, но и, например, на вирус гепатита С и ещё на некоторые другие. Здесь самое время вспомнить про иммунитет. Ведь «успех» вируса зависит и от того, как работает иммунная защита. О том, чем в целом женский иммунитет отличается от мужского, журнал уже писал («Иммунитет — мужской и женский», «Наука и жизнь» № 12, 2015 г.). Сейчас более подробно — об отличиях, которые проявляются в борьбе с вирусами.
Иммунитет делят на адаптивный (или приобретённый) и врождённый. Когда вирус или вообще любой патоген попадает в организм, то первым срабатывает врождённый иммунитет. Клетки и молекулы, которые относятся к врождённому иммунитету, реагируют очень быстро, но при этом не разбирают, какой именно вирус появился в организме: они воюют с вирусом вообще. То есть врождённый иммунитет чувствителен к каким-то особенностям, имеющимся у больших групп вирусов. Коронавирусы относятся к РНК-вирусам, которые хранят свои гены в одной-единственной непрерывной молекуле РНК. Вирусную РНК чувствуют несколько так называемых толл-подобных рецепторов (TLR) у некоторых иммунных клеток — эти рецепторы умеют отличать вирусную РНК от клеточной.
Почувствовав вирус, иммунная клетка оповещает о нём всех вокруг. Для этого у неё есть белки интерфероны. Они запускают специальные клеточные механизмы, которые в обычных клетках подавляют размножение вируса и формирование вирусных частиц, а иммунные клетки стимулируют на дальнейшую борьбу. К интерфероновым сигналам чутко прислушиваются клетки нейтрофилы, которые первыми открывают масштабные боевые действия: они под завязку начинены химическим оружием против самых разных патогенов и бросаются в атаку на всё, что кажется более или менее подозрительным. И вот тут мы сталкиваемся с межполовыми отличиями: те иммунные клетки, которые с помощью рецепторов TLR могут чувствовать вирусы, у женщин выделяют больше интерферонов, а женские нейтрофилы на интерфероны реагируют сильнее, чем мужские.
За врождённым иммунитетом наступает очередь адаптивного: включается он дольше, зато бьёт точнее и эффективнее. Адаптивный иммунитет — это В-лимфоциты, которые синтезируют антитела, и Т-лимфоциты. Тут женский иммунитет опять срабатывает энергичнее: у женщин образуется больше антител. Такой избыток антител можно увидеть, например, при вакцинации против гриппа, лихорадки Денге и ещё некоторых вирусных заболеваний. Одновременно у женщин появляется больше активированных Т-клеток, которые называются Т-хелперами. Они помогают В-клеткам настроиться на производство нужных антител, стимулируют рост других Т-клеток, которые, так сказать, лично уничтожают вирус и заражённые им клетки, и с помощью сигнальных белков поддерживают иммунитет в состоянии противовирусной активности. То есть вирус с первых шагов получает очень сильный иммунный удар. Поэтому размножаться ему в женском организме сложнее, чем в организме мужском, и вирусная инфекция у женщин проходит быстрее.
Естественно, тут очень велика роль гормонов. У целого ряда иммунных клеток (в том числе у Т- и В-лимфоцитов) есть рецепторы к женскому половому гормону эстрогену, которые в той или иной степени усиливает противовирусную защиту. Известно, например, что эстроген стимулирует синтез антител, а если им обработать лимфоциты, они станут более устойчивыми к ВИЧ. Нейтрофилы под действием эстрадиола (одна из форм эстрогена) становятся более зрелыми и активнее отзываются на интерфероновые сигналы. О том, что женские гормоны стимулируют иммунитет, говорят и клинические наблюдения. Например, с возрастом, когда наступает менопауза и когда уровень гормонов падает, иммунный ответ на вакцину против гриппа слабеет, и коронавирусную инфекцию женщины в менопаузе переносят тяжелее, чем женщины до менопаузы. Впрочем, дело тут не только в уровне гормонов, но и в количестве рецепторов к ним на иммунных клетках, а количество рецепторов, по некоторым данным, в менопаузе опять же уменьшается.
Однако межполовые отличия в иммунитете проявляются и до полового созревания, когда ещё нет резкой разницы в гормональном фоне. Тут, очевидно, срабатывают непосредственно половые хромосомы Х и Y. У женщин, как мы знаем, две Х-хромосомы. Одна из них запечатана сложными молекулярными механизмами, то есть гены на ней не работают. В этом есть свой смысл: если Х-хромосомные гены начнут работать сразу на обеих хромосомах, то клетка погибнет. Но не все гены на второй Х-хромосоме спят. В частности, на ней активны несколько иммунных генов, среди которых есть ген толл-подобного рецептора 7, TLR7 (об этих рецепторах говорилось выше). TLR7 — как раз один из рецепторов, которые чувствуют вирусное вторжение. Если белка TLR7 синтезируется больше, то и чувствительность к вирусам может быть острее. Возможно, что и мужская Y-хромосома играет непосредственную роль в регуляции противовирусного иммунитета. Во всяком случае, эксперименты на мышах показали, что у мышиных «игреков» есть такие мутации, которые усугубляют течение мышиного гриппа.
Плюсы, минусы и противоречия
Итак, главное женское преимущество в борьбе с вирусной инфекцией состоит в том, что женский иммунитет более чувствителен к вирусам и мощнее атакует их на начальных стадиях инфекции. К тому же к некоторым вирусам женские клетки могут быть менее гостеприимны — как это происходит в случае с SARS-CoV-2, для которого у женских клеток просто меньше рецепторов.
Может быть, для того, чтобы мужчины легче переносили ту же коронавирусную инфекцию, нужно простимулировать их иммунитет женскими средствами? Речь, конечно, не о том, чтобы внедрять мужчинам дополнительную Х-хромосому, — но, например, вполне можно представить себе лёгкую гормональную стимуляцию мужского иммунитета на ранних стадиях болезни, чтобы он быстрее расправился с вирусом.
Впрочем, всё не так просто, как мы описали. Да, женский иммунитет сильнее реагирует на вирусы. Но на какие именно вирусы и что значит сильнее? От COVID-19 женщины избавляются легче, однако при этом есть данные, что уровень антител у мужчин с «ковидом» средней тяжести выше, чем у женщин. Здесь можно предположить, во-первых, что в реакции женского и мужского иммунитета на разные вирусы есть свои нюансы. Во-вторых, можно задаться вопросом, какая именно часть иммунной системы в случае COVID-19 у женщин реагирует сильнее. Может быть, они легче переносят коронавирусную инфекцию за счёт первоначальной атаки врождённого иммунитета, раз антител у них образуется меньше, чем у мужчин. В-третьих, когда мы говорим о сильном иммунном ответе, важно уточнять, когда именно эта сила проявляется. В самом начале инфекции иммунитету стоит отреагировать как можно сильнее, чтобы вирус прямо с порога ослабел. Но потом имеет смысл ослабить силу иммунных реакций, иначе они будут вредить не столько вирусу, сколько здоровым тканям.
Некоторые исследователи считают, что у женщин вообще нет никакой связи между тяжестью COVID-19 и гормонами, а мужчинам тестостерон снижает вероятность тяжёлой формы инфекции — то есть всё наоборот по сравнению с тем, о чём говорилось выше. Возможно, эти данные будут скорректированы или вообще опровергнуты, но, так или иначе, от терапевтических рекомендаций на основании различий женского и мужского противовирусного иммунитета лучше воздержаться. Мы знаем достаточно, чтобы сказать, что такие различия есть, но недостаточно, чтобы руководствоваться ими в повседневной медицинской практике.
Наконец, если говорить о сильном жен-ском иммунитете, то нужно упомянуть и о его оборотной стороне. Считается, что как раз из-за своего сверхчувствительного иммунитета, который быстро и мощно реагирует на всё подозрительное, женщины намного чаще страдают от аутоиммунных заболеваний вроде волчанки, рассеянного склероза и ревматоидного артрита. И именно из-за того, что иммунитет легко возбуждается, женщины чаще болеют так называемым долгим ковидом, когда некоторые симптомы заболевания остаются с человеком в течение нескольких недель и даже месяцев после того, как инфекция сошла на нет. То есть вирус исчез, и исчез довольно быстро, и вирусного вреда нет, но перевозбуждённый иммунитет продолжает, образно говоря, размахивать кулаками и генерировать неприятные симптомы. Предполагают даже, что те самые Т-лимфоциты, которые у женщин активируются против вируса лучше, чем у мужчин, за отсутствием вируса начинают атаковать клетки и молекулы самого организма — то есть возникает что-то похожее на аутоиммунную реакцию. Это всего лишь предположение, но, так или иначе, в очень активном иммунитете есть свои минусы. Конечно, существуют иммунные заболевания, при которых иммунитет слабеет и требует стимуляции. Но если цель — помочь обычному здоровому иммунитету справиться с вирусом, то, вероятно, лучше обойтись без подхлёстывания иммунной системы.
0
180.00
